จากโครงการศึกษาจีโนมมนุษย์ (human genome project) ที่สิ้นสุดลงในปี ค.ศ. 2003 ทำให้ความรู้เรื่องยีนที่มีความเกี่ยวข้องกับพยาธิกำเนิดระดับโมเลกุล และยีนก่อความเสี่ยงต่อโรคมีมากขึ้น ความรู้ดังกล่าวจะเป็นประโยชน์โดยตรงต่อการรักษาโรคในเวชปฏิบัติและนำไปสู่การพัฒนาวิธีการรักษาโรคที่จำเพาะตามพื้นฐานทางพันธุกรรมของแต่ละบุคคล ข้อมูลความรู้จำนวนมหาศาลที่ได้จากโครงการศึกษาจีโนมมนุษย์ ทำให้เกิดศาสตร์ใหม่ขึ้นที่มีชื่อลงท้ายด้วย “-OMICS” เช่น transcriptomics, proteomics, metabolomic, phenomics, bioinformatics, pharmacogenomics เป็นต้น เภสัชพันธุศาสตร์ (pharmacogenetics หรือ pharmacogenomics) เป็นศาสตร์แขนงหนึ่งที่ได้รับความสนใจอย่างมากในปัจจุบัน เป็นการศึกษาความหลากหลายของยีนมนุษย์ที่มีความเกี่ยวข้องกับกระบวนการต่างๆ ในร่างกาย ซึ่งจะช่วยพยากรณ์ความเสี่ยงต่อการเกิดโรคในแต่ละบุคคล การป้องกันโรค การตอบสนองต่อยา การเลือกใช้ยาและขนาดยาที่เหมาะสม การค้นหายาใหม่ การพัฒนายาใหม่ และการค้นหายาขนานใหม่ที่เหมาะสมเฉพาะกลุ่มประชากร ซึ่งสิ่งเหล่านี้มาจากองค์ความรู้พื้นฐานว่า มนุษย์แต่ละคนมีความแตกต่างของรหัสดีเอ็นเอในยีนที่เกี่ยวข้องกับการเกิดโรค ยีนที่เกี่ยวข้องกับการออกฤทธิ์ของยาหรือเภสัชพลศาสตร์ และยีนที่เกี่ยวข้องกับเภสัชจลนศาสตร์ การทราบความแตกต่างเหล่านี้โดยละเอียดย่อมจะนำไปสู่การเลือกใช้ยาตามความเหมาะสมกับโรค สาเหตุของโรค การเลือกขนาดยาที่เหมาะสม เพื่อให้เกิดประโยชน์ในการรักษาสูงสุด และ ลดอาการอันไม่พึงประสงค์จากการใช้ยากับผู้ป่วยแต่ละราย ไม่เพียงแพทย์เท่านั้นที่ต้องมีการปรับตัวให้ทันกับความก้าวหน้าที่เกิดขึ้น บุคลากรอื่นๆ ทางสาธารณสุข นักวิจัยสาขาต่างๆ จำเป็นต้องอาศัยความรู้บูรณาการในศาสตร์แต่ละแขนง มาประยุกต์ใช้ในงานด้านต่างๆ ในการดูแลผู้ป่วยในเวชปฏิบัติ เพื่อให้ได้มาซึ่งองค์ความรู้ที่จำเพาะของลักษณะทางพันธุกรรมในเชิงลึกจนนำไปประยุกต์ใช้ในเวชปฏิบัติได้ในผู้ป่วยแต่ละรายได้
ความหลากหลายทางพันธุกรรมระหว่างปัจเจกบุคคล (genetic polymorphisms)
โครงการศึกษาจีโนมมนุษย์เป็นโครงการที่เกิดขึ้นโดยอาศัยความร่วมมือของหลายประเทศ เพื่อให้ได้ข้อมูลเกี่ยวกับแผนที่ยีนหรือจีโนมมนุษย์ (genomic map) โดยหวังว่าความรู้ดังกล่าวจะนำไปสู่ความเข้าใจถึงผลของยีนที่เกี่ยวข้องกับการเกิดโรคทางพันธุกรรมในแบบโรคยีนเดี่ยว (single gene disorder), โรคพันธุกรรมชนิดพหุปัจจัย (multi-factorial genetic diseases) รวมถึงปฏิกิริยาตอบสนองต่อยาที่แตกต่างกัน มนุษย์ไม่ว่าจะเป็นเชื้อชาติไหนก็ตามย่อมมีรหัสแห่งชีวิตที่เป็นลําดับเบสในดีเอ็นเอเหมือนกันทุกคน จะแตกต่างกันบ้างก็เพียงร้อยละ 0.1 ของลําดับเบสทั้งหมดในจีโนมเท่านั้น อย่างไรก็ดี เมื่อคิดเป็นตัวเลขแล้ว จํานวนที่แตกต่างนี้นับว่ามหาศาลกล่าวคือเป็นล้านเบส ความแตกต่างทางพันธุกรรมนี้เองที่ทําให้มนุษย์ทุกคนมีเอกลักษณ์ที่เป็นของตนเอง ไม่มีทางเหมือนกับมนุษย์คนใดในโลก ยกเว้นแต่ว่าผู้นั้นจะมีฝาแฝดที่เป็นไข่ใบเดียวกัน (monozygotic twin) ความแตกต่างในลำดับเบสภายในยีนเพียงหนึ่งตำแหน่งอาจส่งผลถึงการแสดงออกของยีน ปริมาณและการทำงานของโปรตีน ที่เกี่ยวข้องกับการตอบสนองต่อยา
พันธุกรรมกับความแตกต่างของปัจจัยทางเภสัชศาสตร์
การศึกษาเกี่ยวกับความแตกต่างหลากหลายของยีนในเวชปฏิบัติจะเน้นเกี่ยวกับการศึกษาผลต่อการเกิดโรค และต่อการออกฤทธิ์ของยา ขณะนี้เป็นที่ทราบแน่ชัดแล้วว่าความแตกต่างทางเภสัชพันธุศาสตร์ทั้งหมดเป็นผลประกอบขึ้นจากยีนเดี่ยว (monogenic) หรือยีนหลายยีน (ที่เรียกว่า polygenic) หรือยีนกับสิ่งแวดล้อม (ที่เรียกว่า multifactorial) กล่าวได้ว่ายีนเกือบทุกยีนในจีโนมมนุษย์เกี่ยวข้องกับยา โดยที่ยาและเมตะบอไลต์ของยาสามารถมีปฏิสัมพันธ์กับผลผลิตของกลุ่มยีนที่เกี่ยวข้องกับปัจจัยทางเภสัชศาสตร์ ซึ่งแบ่งออกได้เป็น 2 กลุ่ม คือ
- ความแปรผันหลากหลายทางพันธุกรรมของยีนที่กำหนดปัจจัยทางด้านเภสัชจลนศาสตร์ ได้แก่ ยีนที่เกี่ยวข้องกับการดูดซึมยา ยีนของเอนไซม์ที่เกี่ยวข้องกับกระบวนการทำลายยา ซึ่งทำให้เกิดความแตกต่างในกระบวนการเมตาบอลิสมของยา ส่งผลให้มีระดับยาสูงหรือต่ำในเลือดแตกต่างกันในแต่ละบุคคล
- ความแปรผันหลากหลายทางพันธุกรรมของยีนที่กำหนดปัจจัยทางด้านเภสัชพลศาสตร์ ได้แก่ ยีนที่เกี่ยวข้องกับการเกิดโรค ยีนที่เป็นรหัสของโปรตีนตัวรับ (receptors) ทำให้เกิดความแตกต่างในการตอบสนองต่อยา การดื้อยา การแพ้ยา การพยากรณ์โรค (prognosis) ส่งผลให้การตอบสนองต่อยาหรืออาการไม่พึงประสงค์ของผู้ป่วยในแต่ละรายไม่เหมือนกัน
รูปแบบของการศึกษาทางเภสัชพันธุศาสตร์นั้นคือการศึกษาความสัมพันธ์ของลักษณะทางพันธุกรรมกับการตอบสนองต่อยาและความโน้มเอียงต่อการเกิดโรค ทั้งที่เป็นแบบยีนเดี่ยวหรือหลายยีนร่วมกัน ซึ่งมีรูปแบบได้หลายรูปแบบ
ความหลากหลายทางพันธุกรรมของยีนในวิถีเมตาบอลิสมของยา
จุดประสงค์ของการให้ยาสำหรับรักษาผู้ป่วยก็คือ ให้ยาอยู่ในเลือดในระดับที่พอเหมาะ ถ้าระดับยาต่ำไปการรักษาก็จะล้มเหลว แต่ถ้าสูงไปก็อาจเป็นพิษ และเกิดปฏิกิริยาอันไม่พึงประสงค์จากยาได้ ยาจะให้ผลการตอบสนองเมื่อไปถึงตำแหน่งที่ออกฤทธิ์ ซึ่งขึ้นอยู่กับคุณสมบัติทางเคมีกายภาพของยา ได้แก่ ขนาดโมเลกุล อัตราการแตกตัว และคุณสมบัติการละลายของยา ที่จะส่งผลต่อการดูดซึมเข้าสู่กระแสเลือดการกระจายตัวไปยังตำแหน่งที่ออกฤทธิ์ ในขณะเดียวกันยาจะถูกเปลี่ยนแปลงโครงสร้างโมเลกุลด้วยระบบเอนไซม์ในตับ ซึ่งจะทำให้ยาถูกเปลี่ยนแปลงได้เป็น 3 แบบ คือ
- ยามีฤทธิ์แรงขึ้น หรือการเปลี่ยนยาในรูปแบบ prodrug ให้เป็น active drug
- ทำให้ยาหมดฤทธิ์ (inactive metabolites) และ
- ยาเปลี่ยนอยู่ในรูปเป็นสารที่ละลายน้ำได้ง่าย และสะดวกในการขับถ่ายยาออกทางไต
ดังนั้นหากมนุษย์มียีนในการสร้างเอ็นไซม์ที่ตับแตกต่างกัน ฤทธิ์ของยาตัวเดียวกันจึงอาจให้ผลที่ไม่เท่ากันในแต่ละบุคคลได้
เภสัชพันธุศาสตร์กับรูปแบบการรักษาโรคในอนาคต
ความรู้เรื่องเภสัชพันธุศาสตร์ช่วยให้ตระหนักว่าการใช้ยาอย่างเหมาะสมและปลอดภัยและให้ผลการรักษาที่ดีนั้น ต้องคำนึงถึงปัจจัยทางพันธุกรรมในการตอบสนองต่อยาด้วย การศึกษาด้านเภสัชพันธุศาสตร์นำไปสู่การค้นพบยาใหม่และช่วยในการออกแบบยาใหม่เพื่อป้องกันปฏิกิริยาอันไม่พึงประสงค์ เป็นที่คาดกันว่าในที่สุดแล้ว การกำหนดขนาดยาที่ใช้ และความถี่ของการให้ยา อาจจะต้องอาศัยการตรวจทางพันธุศาสตร์ของผู้ป่วยมากกว่าการติดตามตรวจระดับยาในเลือดหรือต้องรอให้เกิดผลอันไม่พึงประสงค์จากยาขึ้นเสียก่อน ความรู้เรื่องเภสัชพันธุศาสตร์เอื้ออำนวยให้มีความเป็นไปได้ในการใช้ยาอย่างจำเพาะเจาะจงและให้เหมาะกับลักษณะทางพันธุกรรมของแต่ละบุคคล สำหรับในประเทศไทยนั้นการใช้เภสัชพันธุศาสตร์ในการให้ยายังคงเป็นของใหม่และต้องระมัดระวังเพราะข้อมูลการตอบสนองของยาเป็นการศึกษาในกลุ่มประเทศตะวันตกซึ่งเป็นคนละชาติพันธุ์กับคนไทยหรือคนเอเซีย พบว่ารายการของยาที่ได้รับการอนุมัติก่อนหน้านี้โดยสำนักงานคณะกรรมการอาหารและยาประเทศสหรัฐอเมริกา (US FDA) นั้นไม่สามารถใช้ได้ในทันทีในบางประเทศ ซึ่งต้องมีการศึกษาทางคลินิกเพื่อยืนยันปัจจัยทางพันธุกรรมที่มีผลต่อการตอบสนองต่อยาในชาติพันธุ์นั้นvudmu นอกจากนี้ควรตระหนักถึงผลกระทบทางจริยธรรม กฎหมาย และสังคมที่อาจเกิดขึ้นอย่างระมัดระวัง ซึ่งจำเป็นอย่างยิ่งที่จะต้องมีการกำหนดแนวทางในการปฏิบัติอย่างรัดกุมเนื่องจากการตรวจทางพันธุศาสตร์เป็นการทราบข้อมูลที่เป็นส่วนตัวของผู้ป่วย
เวชปฏิบัติแนวใหม่ที่เกิดจากความก้าวหน้าทางด้านเภสัชพันธุศาสตร์ได้เปลี่ยนแปลงรูปแบบการรักษาโรคในเวชปฏิบัติที่เกิดขึ้นแล้วในต่างประเทศและในประเทศไทย มีตัวอย่างดังนี้ คือ
- มีการตรวจลักษณะทางพันธุกรรมเพื่อประเมินผลดีและผลเสีย ก่อนจะพิจารณาให้ยากับผู้ป่วย โดยใช้ชุดตรวจลักษณะทางพันธุกรรมของเอนไซม์ Cytochrome P450 เพื่อลดอุบัติการณ์ของการเกิดอาการที่ไม่พึงประสงค์ก่อนผู้ป่วยจะได้รับยา
- มีการฝึกอบรมบุคลากรทางการแพทย์ให้มีความชำนาญเฉพาะในสาขาเภสัชพันธุศาสตร์ และ มีการพัฒนางานวิจัยพันธุศาสตร์คลินิกที่เกี่ยวข้องกับความสัมพันธ์ของอัลลีลของยีนที่ส่งผลถึงการใช้ยา (genetic association study) และการวิจัยวิทยาศาสตร์พื้นฐานทางด้านพันธุศาสตร์มากขึ้น
- มีการผลิตยาชนิดใหม่ที่มีประสิทธิภาพดีขึ้น โดยอาศัยองค์ความรู้ทางด้านพันธุกรรมที่จำเพาะกับผู้ที่มีลักษณะพันธุกรรมอย่างใดอย่างหนึ่ง
