การสังเคราะห์อนุพันธ์ทริปทามีนสาหรับยับยั้งเอนไซม์เบต้าซีคริเทส |
| โดย: นางสาววริยา เรืองวิเศษ, นางสาวสุธิดา สิงห์ชัย ปีการศึกษา: 2557 กลุ่มที่: 18 อาจารย์ที่ปรึกษา: โอภา วัชระคุปต์ , จุฑามาศ เจียรนัยกุลวานิช ภาควิชา: ภาควิชาเภสัชเคมี Keyword: เอนไซม์เบต้าซีคริเทส, อนุพันธ์ทริปทามีน, โรคอัลไซเมอร์, Beta-secretase, Tryptamine derivatives, Alzheimer’s disease |
| บทคัดย่อ: เอนไซม์เบต้าซีคริเทสมีบทบาทสาคัญในกระบวนการสร้างโปรตีนเบต้าอะไมลอยด์ ที่ก่อให้เกิดพยาธิสภาพในโรคอัลไซเมอร์ การยับยั้งเอนไซม์เบต้าซีคริเทสมีผลทาให้การสร้างโปรตีนอะไมลอยด์เบต้าลดลง เอนไซม์นี้จึงเป็นเป้าหมายที่น่าสนใจในการพัฒนายารักษาโรคอัล-ไซเมอร์ จากงานวิจัยก่อนหน้าพบว่าโครงสร้างหลักทริปทามีนมีความสามารถในการยับยั้งเอนไซม์เบต้าซีคริเทส งานวิจัยนี้จึงทาการปรับปรุงและสังเคราะห์สารอนุพันธ์ทริปทามีน ที่มีโครงสร้างหลักคือ (S)-2-(2-amino-3-(1H-indol-3-yl)propanamido)-2-methylpropanoic acid โดยใช้หมู่ คาร์บอกซิลิกทาปฏิกิริยากับสารอนุพันธ์เอมีน จากนั้นนาสารที่สังเคราะห์ได้จานวน 3 สารไปทดสอบฤทธิ์ยับยั้งเอนไซม์เบต้าซีคริเทสโดยหลักการ fluorescence resonance energy transfer (FRET) จากการศึกษาพบว่าสาร TIA03 คือ (S)-2-amino-N-(1-((4-hydroxyphenethyl)amino)-2-methyl-1-oxopropan-2-yl)-3-(1H-indol-3-yl)propanamide เป็นสารที่ออกฤทธิ์ยับยั้งเอนไซม์เบต้าซีคริเทสได้สูงสุดคือ 33.72% ที่ความเข้มข้น 50 μM และสารสังเคราะห์อีกจานวน 2 สาร TIA01 และ TIA02 มีฤทธิ์ยับยั้ง 28.36% และ 28.25% ตามลาดับที่ความเข้มข้นเดียวกัน ผลในการยับยั้งเอนไซม์เบต้าซีคริเทสของสารที่สังเคราะห์ขึ้นยังไม่มีฤทธิ์ที่ดีนัก ดังนั้นจึงควรนาโครงสร้างที่ได้นี้ไปศึกษาเพื่อปรับปรุงและพัฒนาโครงสร้างต่อไป |
| abstract: Beta-secretase or Beta-site amyloid precursor protein cleaving enzyme 1 (BACE1) plays important role in the production of beta-amyloid (A), a hallmark protein of Alzheimer’s disease. The inhibition of BACE1 caused reduction of A, thus BACE1 is a promising drug target for the treatment of Alzheimer’s disease. The tryptamine core was identified as BACE1 inhibitors in the previous study. In this study, optimized and synthesis of the tryptamine derivatives were conducted by using (S)-2-(2-amino-3-(1H-indol-3-yl)propanamido)-2-methylpropanoic acid as core structure. Then, the carboxylic group of core structure couple with amine derivatives. Three compounds, TIA01 TIA02 and TIA03 were synthesized and evaluated for BACE1 inhibitory activity by fluorescence resonance energy transfer (FRET) techniques. Compound TIA03, (S)-2-amino-N-(1-((4-hydroxyphenethyl)amino)-2-methyl-1-oxopropan-2-yl)-3-(1H-indol-3-yl)propanamide is the most active compound in this series with 33.72% inhibition at concentration of 50 M and 2 others synthesized compounds TIA01 and TIA02 showed BACE1 inhibitory activity of 28.36% and 28.25%, respectively at the same concentration. As the BACE1 inhibitory action activity of synthesized compounds were apparently modest, further optimization of these structure should be continued. |
| . |