การออกแบบและสังเคราะห์เชื่อมต่อตัวยากับอนุพันธ์ของกรดนํ้าดีเพื่อช่วยเพิ่มการดูดซึมยา |
| โดย: นางสาวพิรุณรัตน์ บุ้งจันทร์, นางสาวแวอัษมา มีณวิจิตร ปีการศึกษา: 2557 กลุ่มที่: 19 อาจารย์ที่ปรึกษา: โอภา วัชระคุปต์ , จุฑารัตน์ พิมพ์ทนต์ ภาควิชา: ภาควิชาเภสัชเคมี Keyword: โปรดรักส์, กรดนํ้าดี, Enterohepatic circulation, Human apical sodium-dependent bile acid transporter, hASBT, Prodrug, Enterohepatic circulation, Human apical sodium-dependent bile acid transporter, hASBT |
| บทคัดย่อ: หนึ่งในอุปสรรคที่สำคัญของการนำส่งยารับประทานเข้าสู่ร่างกาย คือ การขนส่งยาผ่านทางเยื่อบุผิวบริเวณลำไส้เล็กที่เป็นไปได้อย่างจำกัด จึงทำให้มีนักวิจัยจำนวนมากที่เล็งเห็นความสำคัญเกี่ยวกับกระบวนการขนส่งยาโดยอาศัยตัวนำส่งเพื่อเพิ่มการซึมผ่านเข้าสู่ลำไส้เล็ก ซึ่งในการศึกษาครั้งนี้ผู้ทำวิจัยได้ทำการพัฒนาและออกแบบยาในรูปของโปรดรักส์ (carrier-linked prodrugs) ที่มีความจำเพาะต่อโปรตีนขนส่งชนิด human apical sodium-dependent bile acid transporter (hASBT) เนื่องจากโปรตีนขนส่งนี้สามารถเพิ่มการดูดซึมของยาโดยอาศัยกระบวนการดูดซึมกรดนํ้าดีกลับสู่ตับผ่านทาง enterohepatic circulation ได้ โดยในการออกแบบการสังเคราะห์ได้เลือกใช้ตัวนำส่งยาที่แสดงความชอบจับกับ hASBT คือ cholic acid และ deoxycholic acid มาทำการเชื่อมต่อด้วยพันธะโควาเลนต์กับยาต้นแบบ daidzein ซึ่งเป็น phytoestrogen ที่มีฤทธิ์ต้านมะเร็งและมีปัญหาในการดูดซึมที่ลำไส้เล็ก สำหรับพันธะโควาเลนต์ของโปรดรักส์ที่เกิดขึ้นเป็นพันธะ acetyl ester ที่สามารถปลดปล่อยตัวยาออกมาได้โดยอาศัยกระบวนการเมตาบอลิซึมที่มีอยู่ในร่างกาย ซึ่งจากผลการวิจัยพบว่า มีเพียงตัวนำส่งยา deoxycholic acid ที่สามารถสังเคราะห์สำเร็จถึงขั้นตอนสุดท้ายที่ต่อกับยาต้นแบบได้ โดยในแต่ละขั้นตอนของกระบวนการสังเคราะห์ใช้วิธีการทางสเปคโตรสโคปี ได้แก่ infrared (IR), nuclear magnetic (1H NMR) และ mass spectroscopy (MS) ในการตรวจสอบโครงสร้างและความบริสุทธิ์ของสารผลิตภัณฑ์ที่ได้ หากงานวิจัยนี้ประสบผลสำเร็จคาดว่าจะสามารถนำระเบียบวิธีวิจัยที่ได้ไปประยุกต์ใช้เพื่อเพิ่มการดูดซึมของยาเข้าสู่ลำไส้เล็กโดยผ่านโปรตีนขนส่งชนิด hASBT ได้อย่างมีประสิทธิภาพ |
| abstract: One of the important obstacles to effective oral drug delivery is the limited ability to transport across the intestinal epithelial cells. Therefore, many researchers focus on the role of carrier-mediated transport for enhanced intestinal permeability. In the current study, carrier-linked prodrugs that target human apical sodium-dependent bile acid transporter (hASBT) were developed to promote drug absorption via enterohepatic circulation. Cholic acid and deoxycholic acid, exhibited high specificity and binding affinity to hASBT, were selected as the carriers. Subsequently, they were covalently conjugated with a poor intestinal absorbable anti-cancer phytoestrogen drug, daidzein, through an acetyl ester linkage. Here the prodrug can be converted to an active drug by metabolic biotransformation. In this study, only deoxycholic acid was successfully conjugated to the model drug. The structure and purity of the final product was confirmed by using IR, 1H NMR and mass spectroscopy. If this study would have been accomplished, the outcome methodology could be potentially applied to enhance drug bioavailability via hASBT. |
| . |