Cushing's disease เป็นโรคเนื้องอกต่อมใต้สมองที่มีการสร้าง adrenocorticotropic hormone (ACTH) มาก ซึ่ง ACTH กระตุ้นการสร้างและหลั่งฮอร์โมนจากต่อมหมวกไตส่วนนอก (adrenal cortex) โดยเฉพาะอย่างยิ่งฮอร์โมนในกลุ่ม glucocorticoids ซึ่งมีโครงสร้างเป็นสเตียรอยด์ ฮอร์โมนชนิดที่สำคัญได้แก่ คอร์ติซอล (cortisol) ส่งผลให้ผู้ป่วยมีลักษณะ หน้ากลม (moon face) แก้มแดง คอมีหนอกยื่น (buffalo hump) พุงยื่น แขนขาเรียวลีบ ผิวบางและบางแห่งมีรอยแตก เช่น หน้าท้อง สิวขึ้น ขนขึ้นตามตัวและใบหน้ามาก กล้ามเนื้ออ่อนแรง ล้า กลุ่มของลักษณะและอาการเหล่านี้เรียกโดยรวมว่า Cushing's syndrome การใช้ยาในกลุ่ม glucocorticoids เช่น prednisone, dexamethasone, methylprednisolone เป็นเวลานานส่งผลให้เกิดลักษณะและอาการดังกล่าวข้างต้นได้เช่นกัน ภาวะอันตรายจากอาการแทรกซ้อนที่พบในผู้ป่วย Cushing's disease เช่น ซึมเศร้า ติดเชื้อในเลือด ความดันโลหิตสูง stoke กล้ามเนื้อหัวใจตายเหตุจากการขาดเลือด (myocardial infarction) thrombosis diathesis (ดูรูป)
ในการรักษา Cushing's disease ทำโดยการผ่าตัดเนื้องอก หรือใช้ทางเลือกอื่นเช่น การฉายแสง การตัดต่อมหมวกไตทั้งสองข้าง ส่วนการใช้ยาจะใช้เป็น adjuvant therapy ในรายที่ได้รับการผ่าตัดแล้วแต่ยังคงมีระดับคอร์ติซอลสูงอยู่ (persistent hypercortisolism) หรือใช้ลดระดับคอร์ติซอลก่อนการผ่าตัด หรือใช้รักษาภาวะแทรกซ้อนรุนแรงจากการที่มีคอร์ติซอลสูง (เช่น ติดเชื้อในเลือด ความดันโลหิตสูงที่คุมไม่ได้ น้ำตาลในเลือดสูงขั้นรุนแรง หัวใจล้มเหลว โปแตสเซียมในเลือดต่ำที่ควบคุมยาก โรคจิต) เป็นต้น มียาหลายชนิดที่นำมาใช้ ซึ่งบางชนิดใช้แบบ off-label use นอกจากนี้ยังมียาที่อยู่ระหว่างทำการศึกษาอีกมาก แบ่งยาตามการออกฤทธิ์ออกเป็นกลุ่มต่างๆ ได้ดังนี้ (1) ยายับยั้งการสร้างฮอร์โมน (steroidogenesis inhibitors) เช่น ketoconazole, mitotane, metyrapone ออกฤทธิ์โดยยับยั้งเอนไซม์ที่ใช้ในขั้นตอนการสังเคราะห์คอร์ติซอล (2) dopamine D2 receptor agonists เช่น cabergoline ออกฤทธิ์ลดการหลั่ง ACTH ซึ่ง 80% ของ corticotroph pituitary adenoma มี D2 receptor expression (3) somatostatin receptor ligands/somatostatin analogs เช่น pasireotide ออกฤทธิ์ลดการหลั่ง ACTH เช่นเดียวกันกับ somatostatin (4) glucocorticoid receptor antagonists เช่น mifepristone ออกฤทธิ์จับที่ตัวรับของคอร์ติซอลทำให้คอร์ติซอลออกฤทธิ์ไม่ได้ การใช้ยาเพียงชนิดเดียวมักให้ผลการรักษาไม่เพียงพอและต้องใช้ยาขนาดสูงทำให้เกิดอาการไม่พึงประสงค์มาก การใช้ยาร่วมกัน เช่น ใช้ยาร่วมกันเองภายในกลุ่มที่ยับยั้งการสังเคราะห์ฮอร์โมนโดยใช้ร่วมกัน 2 หรือ 3 ชนิด หรือใช้ร่วมกับยาในกลุ่มอื่น เช่น ketoconazole ร่วมกับ cabergoline หรืออาจเพิ่ม pasireotide ด้วยรวมเป็น 3 ชนิด (ketoconazole, cabergoline และ pasireotide) อย่างไรก็ตาม การใช้ยาร่วมกันนี้มีการศึกษาในผู้ป่วยจำนวนจำกัดเท่านั้น
ส่วนยาที่อยู่ระหว่างทำการศึกษามีทั้งยาชนิดใหม่แต่อยู่ในกลุ่มเดิม เช่น osilodrostat, levoketoconazole ออกฤทธิ์โดยยับยั้งเอนไซม์ที่ใช้ในขั้นตอนการสังเคราะห์คอร์ติซอล และยาที่มีกลไกการออกฤทธิ์แบบใหม่ ได้แก่ กลุ่ม cyclin-dependent kinase-2 (CDK2)/cyclin E inhibitors เช่น R-roscovitine ออกฤทธิ์ทำให้เกิด cell cycle arrest เนื้องอกมีขนาดเล็กลงและยังลดการสังเคราะห์รวมทั้งการหลั่ง ACTH และกลุ่ม nuclear receptor ligands เช่น retinoic acid ออกฤทธิ์ยับยั้ง proopiomelanocortin (POMC) expression ใน corticotroph tumor และลดการสังเคราะห์และการหลั่ง ACTH
อ้างอิงจาก:
(1) Cuevas-Ramos D, Lim DST, Fleseriu M. Update on medical treatment for Cushing's disease. Clin Diabet Endocrinol (2016) 2:16. doi: 10.1186/s40842-016-0033-9; (2) Pivonello R, De Leo M, Cozzolino A, Colao A. The treatment of Cushing's disease. Endocr Rev 2015;36:385-486; (3) Lau D, Rutledge C, Aghi MK. Cushing's disease: current medical therapies and molecular insights guiding future therapies. Neurosurg Focus 2015;38(2):E11. doi: 10.3171/2014.10.FOCUS14700.
