Guanylate cyclases (GCs) เป็นเอนไซม์ที่เปลี่ยน guanosine triphosphate (GTP) ให้เป็น cyclic guanosine monophosphate (cGMP) ในสัตว์เลี้ยงลูกด้วยนมแบ่งเป็นชนิดย่อยได้หลายชนิด ชนิดที่มีบทบาทสำคัญที่ลำไส้ คือ guanylate cyclase-C (GC-C) โดยทำหน้าที่เป็นตัวรับ (receptor) อยู่ที่เซลล์เมมเบรนของเซลล์เยื่อบุผนังลำไส้ เกี่ยวข้องกับการควบคุมสมดุลน้ำและอิเล็กโทรไลต์ และเพิ่มการเคลื่อนไหวของลำไส้ โดยออกฤทธิ์ผ่าน cGMP ยาที่ออกฤทธิ์กระตุ้น GC-C receptor หรือ guanylate cyclase-C agonists (GC-C agonists) เช่น linaclotide, plecanatide, dolcanatide ซึ่งยาสองชนิดแรกมีจำหน่ายแล้ว (ดูข้อมูลเพิ่มเติมในเรื่อง “Guanylate cyclase-C…เป้าหมายในการออกฤทธิ์ของยารักษาโรคท้องผูกและโรคอื่นๆ” ใน “ข่าวยา” ประจำสัปดาห์ที่ 3 เดือน พฤศจิกายน ปี 2560 ได้ที่ https://pharmacy.mahidol.ac.th/dic/news_week_full.php?id=1434) ยาเหล่านี้นอกจากมีบทบาทในการรักษาโรคลำไส้ทำงานแปรปรวนชนิดท้องผูกเด่น (constipation-predominant irritable bowel syndrome) และโรคท้องผูกเรื้อรังที่ไม่ทราบสาเหตุ (chronic idiopathic constipation) แล้ว ยังมีศักยภาพในการนำมาใช้รักษาโรคอื่นๆ รวมถึงโรคมะเร็งลำไส้ใหญ่และไส้ตรง (colorectal cancer)
การเกิดโรคมะเร็งลำไส้ใหญ่และไส้ตรงนั้นมีสาเหตุที่ซับซ้อนและเกี่ยวข้องกับปัจจัยหลายอย่างซึ่งยังไม่ทราบแน่ชัด มีหลักฐานหลายอย่างที่ทำให้คาดว่า GC-C มีบทบาทในการกดการเจริญของเนื้องอกในลำไส้ เนื่องจากมีการศึกษาโดยใช้เซลล์มะเร็งลำไส้ใหญ่และพบว่าเมื่อกระตุ้น GC-C จะลด expression ของโปรตีนบางชนิดที่เป็นตัวบ่งชี้ถึงการเจริญของเซลล์ เช่น ß catenin, cyclin D1 และเพิ่ม expression ของโปรตีนบางชนิดที่ยับยั้งการเจริญของเซลล์ เช่น p27 จึงเชื่อว่าช่วงที่เริ่มมีการก่อตัวของโรคมะเร็งลำไส้ใหญ่และไส้ตรงนั้น GC-C มีบทบาทในการทำหน้าที่กดการเจริญของเนื้องอกได้ นอกจากนี้ยังพบว่าการขาด guanylin และ uroguanylin (เป็นสารในร่างกายที่มีฤทธิ์กระตุ้น GC-C) จะส่งเสริมการเกิดโรคมะเร็งลำไส้ใหญ่และไส้ตรง ดังนั้นจึงมีสมมุติฐานว่าหากหาสารอื่นที่สามารถกระตุ้น GC-C ได้ เช่น linaclotide อาจมีบทบาทในการรักษาโรคมะเร็งดังกล่าวก็เป็นได้ (ดูรูป) ซึ่งการศึกษาในสัตว์ทดลองโดยใช้ plecanatide สนับสนุนสมมุติฐานดังกล่าว โดยผลการศึกษาที่ได้นั้นคาดว่ายาจะช่วยลดการอักเสบของลำไส้ใหญ่และช่วยชะลอการพัฒนาไปเป็นโรคมะเร็งลำไส้ใหญ่และไส้ตรง
อ้างอิงจาก:
(1) Chang WCL, Masih S, Thadi A, Patwa V, Joshi A, Cooper HS, et al. Plecanatide-mediated activation of guanylate cyclase-C suppresses inflammation-induced colorectal carcinogenesis in Apc(+/Min-FCCC) mice. World J Gastrointest Pharmacol Ther 2017;8:47-59; (2) Blomain ES, Pattison AM, Waldman SA. GUCY2C ligand replacement to prevent colorectal cancer. Cancer Biol Ther 2016;17:713-8; (3) Uranga JA, Castro M, Abalo R. Guanylate cyclase C: a current hot target, from physiology to pathology. Curr Med Chem 2017; doi: 10.2174/0929867325666171205150310.
