Mitapivat…pyruvate kinase activator ชนิดแรกที่ใช้รักษาโรคโลหิตจาง

Pyruvate kinase เป็นเอนไซม์ในขั้นตอนสุดท้ายของกระบวนการ glycolysis ทำหน้าที่นำกลุ่มฟอสเฟตจาก phosphoenolpyruvate เติมลงใน adenosine diphosphate (ADP) ทำให้เกิด pyruvate และ adenosine triphosphate (ATP) อย่างละ 1 โมเลกุล ซึ่งเม็ดเลือดแดงนำพลังงานไปใช้ ในผู้ที่พร่องเอนไซม์ดังกล่าว (pyruvate kinase deficiency) เช่น เกิดการกลายพันธุ์ของเอนไซม์ เม็ดเลือดแดงได้รับ ATP ไม่เพียงพอและมีอายุสั้น การแตกของเม็ดเลือดแดงเรื้อรังทำให้เกิดโรคโลหิตจาง มีการคิดค้นยาที่กระตุ้นการทำงานของเอนไซม์ดังกล่าว (กลุ่ม pyruvate kinase activators) ซึ่งยาตัวแรกในกลุ่มนี้ที่มีใช้แล้วในบางประเทศเมื่อเร็ว ๆ นี้คือ mitapivat ยาออกฤทธิ์จับกับ pyruvate kinase tetramer (เมื่อเป็น tetramer จะมีความชอบในการจับกับ phosphoenolpyruvate มากกว่า dimer) ที่ allosteric site ทำให้เพิ่มการทำงานของเอนไซม์ทั้งชนิดที่เป็น wild-type และชนิดที่กลายพันธุ์ ยานี้มีข้อบ่งใช้สำหรับรักษาโรคโลหิตจางเนื่องจากเม็ดเลือดแดงแตกในผู้ที่พร่องเอนไซม์ pyruvate kinase และถือเป็น disease-modifying agent ชนิดแรกที่ใช้รักษาโรคโลหิตจางที่เนื่องจากเหตุดังกล่าว ผลิตในรูปยาเม็ดขนาด 5, 20 และ 50 มิลลิกรัม เริ่มใช้ในขนาด 5 มิลลิกรัม รับประทานวันละ 2 ครั้ง พร้อมอาหารหรือไม่ก็ได้ ปรับเพิ่มได้จนถึง 50 มิลลิกรัม รับประทานวันละ 2 ครั้ง (ขนาดที่ใช้ต่อเนื่องอยู่ในช่วง 5-20 มิลลิกรัม รับประทานวันละ 2 ครั้ง)

การศึกษาทางคลินิกที่มาสนับสนุนข้อบ่งใช้ข้างต้นเป็นการศึกษาในผู้ป่วยที่ได้รับและไม่ได้รับการให้เลือดอย่างสม่ำเสมอ ในกรณีที่ศึกษาในผู้ที่ไม่ได้รับการให้เลือดอย่างสม่ำเสมอนั้นเป็นการศึกษาแบบ multinational, randomized, double-blind, placebo-controlled clinical trial ในผู้ป่วยผู้ใหญ่ที่พร่องเอนไซม์ pyruvate kinase จำนวน 80 คน แบ่งผู้ป่วยเป็นกลุ่มที่ได้รับ mitapivat (n=40) ซึ่งค่อย ๆ ปรับเพิ่มขนาดยาจนถึงขนาดคงที่ซึ่งไม่เกิน 50 มิลลิกรัม รับประทานวันละ 2 ครั้ง (มี 88% ที่ได้รับขนาด 50 มิลลิกรัม) จากนั้นให้ยาในขนาดคงที่เป็นเวลา 12 สัปดาห์ ค่ากลางของระยะเวลาที่ใช้ยาคือ 24.1 สัปดาห์ (มีช่วง 23.6-27.4 สัปดาห์) เปรียบเทียบกับยาหลอก (n=40) ประเมินผลด้วยจำนวนผู้ที่ให้การตอบสนอง คือผู้ที่มีฮีโมโกลบินเพิ่มจากค่าเริ่มต้นไม่น้อยกว่า 1.5 กรัม/เดซิลิตร จากการประเมินไม่น้อยกว่า 2 ครั้ง (ที่สัปดาห์ 16, 20 และ 24) ในช่วงที่ได้รับยาในขนาดคงที่ โดยไม่ได้รับการให้เลือด ผลพบว่ากลุ่มที่ได้รับยามีผู้ป่วยให้การตอบสนอง 16 คน (40%) เทียบกับไม่มีผู้ให้การตอบสนองเลยในกลุ่มยาหลอก ส่วนอีกการศึกษาหนึ่งทำในผู้ป่วยที่ได้รับการให้เลือดสม่ำเสมอ เป็นการศึกษาแบบ multinational single-arm clinical trial ในผู้ป่วยผู้ใหญ่ที่พร่องเอนไซม์ pyruvate kinase จำนวน 27 คน ซึ่งก่อนเข้าสู่การศึกษาได้รับการให้เลือดไม่น้อยกว่า 6 ครั้งใน 52 สัปดาห์ ผู้ป่วยได้รับ mitapivat โดยค่อย ๆ ปรับเพิ่มจนถึงขนาดคงที่ซึ่งไม่เกิน 50 มิลลิกรัม รับประทานวันละ 2 ครั้ง จากนั้นให้ยาในขนาดคงที่เป็นเวลา 24 สัปดาห์ ค่ากลางของระยะเวลาที่ใช้ยาคือ 40.3 สัปดาห์ (มีช่วง 16.3-46.3 สัปดาห์) ประเมินผลด้วยจำนวนผู้ที่ให้การตอบสนอง คือผู้ที่ได้รับเลือดลดลงจากที่เคยได้รับมาไม่น้อยกว่า 33% (ของ RBC units) ในช่วงที่ได้รับยาในขนาดคงที่ ผลพบว่ามีผู้ให้การตอบสนอง 9 คน (33%) และมีผู้ที่ไม่ต้องได้รับเลือดเลย 6 คน (22%) ผลไม่พึงประสงค์ของ mitapivat ที่พบ (≥10%) ได้แก่ เอสโตรนและเอสตราไดออลในผู้ชายลดลง (ระดับฮอร์โมนทั้งสองชนิดนี้ประเมินยากในผู้หญิงเนื่องจากมีการเปลี่ยนแปลงตามการทำงานของรังไข่และการใช้ยาคุมกำเนิด), ยูเรตเพิ่มขึ้น, ปวดหลัง และปวดข้อ

อ้างอิงจาก:

(1) Al-Samkari H, van Beers EJ. Mitapivat, a novel pyruvate kinase activator, for the treatment of hereditary hemolytic anemias. Ther Adv Hematol 2021. doi: 10.1177/20406207211066070; (2) Rab MAE, Van Oirschot BA, Kosinski PA, Hixon J, Johnson K, Chubukov V, et al. AG-348 (mitapivat), an allosteric activator of red blood cell pyruvate kinase, increases enzymatic activity, protein stability, and ATP levels over a broad range of PKLR genotypes. Haematologica 2021;106:238-49; (3) Pyrukynd (mitapivat) tablets, for oral use. Highlights of prescribing information. Reference ID: 4939726, revised: 02/2022. https://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2022/216196s000lbl.pdf