การศึกษาด้านการรักษาโรคมะเร็งที่เกี่ยวข้องกับการปรับระบบภูมิคุ้มกันให้สามารถต่อต้านหรือป้องกันการเกิดโรคมะเร็ง (immunotherapy) ได้นั้นรุดหน้าไปมาก ในช่วงไม่กี่ปีมานี้มีการค้นพบยาที่มีเป้าหมายการออกฤทธิ์ต่อโปรตีนหลากหลายชนิดที่เกี่ยวข้องกับระบบภูมิคุ้มกันออกวางจำหน่ายมากมายรวมถึงยาที่มีเป้าหมายการออกฤทธิ์ต่อ programmed cell death 1 หรือ programmed death 1 (PD-1 หรือ CD279) และลิแกนด์ (ligand) ของ PD-1
PD-1 เป็นโปรตีนอยู่ที่เซลล์เมมเบรนทำหน้าที่เป็น cell surface receptor มีทั้งส่วนที่เป็น extracellular (immunoglobulin) domain, transmembrane region และ intracellular tail มีกรดอะมิโน 268 ตัว พบได้บน T cells (พบส่วนใหญ่), B cells และ macrophages จับได้กับลิแกนด์ 2 ชนิด คือ programmed cell death ligand 1 หรือ programmed death ligand 1 (PD-L1 หรือ B7-H1 หรือ CD274) และ programmed cell death ligand 2 หรือ programmed death ligand 2 (PD-L2 หรือ B7-DC หรือ CD273) มีบทบาทสำคัญในการลดการตอบสนองของระบบภูมิคุ้มกัน ทำหน้าที่เป็น immune checkpoint โดยขัดขวางการปลุกฤทธิ์และการทำหน้าที่ของ T cells (ดูรูป) ลด autoimmunity และส่งเสริมการเกิด self-tolerance (ภาวะที่ระบบภูมิคุ้มกันไม่ตอบสนองต่อสิ่งกระตุ้นภูมิคุ้มกัน) โดยเพิ่มการเกิด apoptosis (programmed cell death) ของ antigen specific T cells ใน lymph nodes ในขณะที่ลดการเกิด apoptosis ของ regulatory T cells (suppressor T cells) สำหรับลิแกนด์ทั้งสองชนิดนั้นพบได้บนเซลล์หลายชนิดรวมถึงเซลล์เนื้องอก ซึ่งที่เซลล์เนื้องอกพบ PD-L1 ได้มากกว่า PD-L2 และมีบทบาทมากกว่า
การที่เซลล์เนื้องอกมีการปรากฏของ PD-L1 อย่างมากมายทำให้จับกับ PD-1 บน T cells ได้มากเป็นเหตุให้ลดการตอบสนองของระบบภูมิคุ้มกันต่อเนื้องอก เป็นการยับยั้ง antitumor activity ของร่างกาย ดังนั้นจึงมีผู้พยายามคิดค้นยาที่ขัดขวางการจับของ PD-1 กับ PD-L1 เพื่อให้ระบบภูมิคุ้มกันกลับมาทำหน้าที่จัดการกับเนื้องอกโดยหวังประโยชน์ในการนำมาใช้รักษาโรคมะเร็ง ซึ่งยาที่ออกฤทธิ์ยับยั้ง PD-1 (PD-1 inhibitors) ที่มีจำหน่ายแล้ว ได้แก่ pembrolizumab และ nivolumab ส่วนยาที่ออกฤทธิ์ยับยั้ง PD-L1 (PD-L1 inhibitors) ที่มีจำหน่ายแล้ว ได้แก่ atezolizumab ขณะนี้ยังมียาอื่นอีกหลายชนิดที่ออกฤทธิ์ต่อ PD-1 หรือ PD-L1 ที่อยู่ระหว่างการวิจัยและพัฒนาเพื่อเป็นยารักษาโรคมะเร็งและโรคอื่นที่ต้องการเพิ่มภูมิคุ้นกันของร่างกาย
อ้างอิงจาก:
(1) Hamanishi J, Mandai M, Matsumura N, Abiko K, Baba T, Konishi I. PD-1/PD-L1 blockade in cancer treatment: perspectives and issues. Int J Clin Oncol 2016;21:462-73; (2) Mahoney KM, Freeman GJ, McDermott DF. The next immune-checkpoint inhibitors: PD-1/PD-L1 blockade in melanoma. Clin Ther 2015;37:764-82; (3) Nivolumab. http://www.rxlist.com/opdivo-drug.htm; (4) Pembrolizumab. http://www.rxlist.com/keytruda-drug.htm; (5) Atezolizumab. http://www.rxlist.com/tecentriq-drug.htm
